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09/07/2018 :: Testosterona pode ter papel-chave no risco de doença cardiovascular em mulheres

Por Pauline Anderson
Notícias e Perspectivas
Medscape

 

A alta proporção de testosterona/estradiol em um grupo multiétnico de mulheres após a menopausa foi associada a aumento do risco de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC) e insuficiência cardíaca (IC) ao longo de um período de 12 anos, revela um novo estudo. 

O estudo também vinculou altos níveis de testosterona total ao aumento do risco de doença cardiovascular, e altos níveis de estradiol a menor risco de doença coronariana. 

Nas mulheres após a menopausa, os níveis de estrogênio caem enquanto os ovários continuam a produzir testosterona, apontam os pesquisadores. 

"Tem-se concentrado muito no efeito protetor do estrogênio, mas pode ser que a testosterona seja tóxica", o que poderia explicar por que os homens apresentam doença cardíaca mais cedo do que as mulheres", disse ao Medscape a autora do estudo, Dra. Erin D. Michos, cardiologista e diretora-associada de cardiologia preventiva na Johns Hopkins University School of Medicine em Baltimore, Maryland (EUA).

No entanto, a determinação dos níveis de testosterona ou da proporção testosterona/estradiol não é feita de rotina, e mesmo que fosse, "até sabermos o que fazer com estes valores não acho que estaremos inteiramente preparados para o horário nobre", disse a Dra. Erin.

O estudo foi publicado na edição de 05 de junho do periódico Journal of the American College of Cardiology.

A análise foi feita com 2.834 mulheres após a menopausa no Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), um estudo de coorte prospectivo com a participação de mulheres residentes em seis áreas rurais e urbanas nos Estados Unidos. As participantes do estudo não tinham doença cardiovascular (DCV) ao início da pesquisa (2000 a 2002).

Cerca de um terço das mulheres (N = 900) fazia terapia de reposição hormonal (TRH). O estudo MESA começou antes da publicação, em 2002, do estudo Women's Health Initiative, que não mostrou nenhum efeito benéfico da reposição de estrogênio – pelo menos nas apresentações disponíveis – na doença cardiovascular para as mulheres após a menopausa.

Neste novo estudo, os pesquisadores dosaram as concentrações dos hormônios sexuais de amostras de sangue em jejum coletadas ao início da pesquisa, analisando os níveis de testosterona total, deidroepiandrosterona (DHEA, do inglês Dehydroepiandrosterone), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG, do inglês Sex Hormone–Binding Globulin) e estradiol.

Os pesquisadores calcularam as concentrações de testosterona biodisponível (a soma da testosterona ligada à albumina e à globulina de ligação aos hormônios sexuais) e da testosterona livre (como percentual da testosterona total).

As informações sobre a saúde cardiovascular e as internações hospitalares foram obtidas por meio de entrevistas telefônicas feitas com as participantes a cada nove a 12 meses. Além disso, os pesquisadores tiveram acesso aos prontuários médicos de internação de 98% dos eventos de doença cardiovascular que resultaram em hospitalização, e obtiveram algumas informações de prontuários médicos de 95% das consultas ambulatoriais.

Doença coronariana (DC) incidente foi definida como infarto do miocárdio confirmado ou provável, parada cardíaca com reanimação, angina provável ou confirmada (se seguida de revascularização), e morte causada por doença coronariana.

Os eventos incidentes de doença cardiovascular foram doença coronariana incidente, além de acidente vascular cerebral, morte por AVC, morte por outra causa relacionada com a aterosclerose, e morte por outras doenças cardiovasculares. Dois médicos revisaram e classificaram os eventos de modo independente.

A mediana do acompanhamento foi de 12,1 anos.

Após o ajuste por idade, raça, centro do estudo, uso de terapia de reposição hormonal, escolaridade, relação cintura/quadril, atividade física, tabagismo e vários fatores de risco cardiovascular (como diabetes, hipertensão arterial, uso de anti-hipertensivos e marcadores inflamatórios), a hazard ratio (HR) de doença cardiovascular associada a um desvio-padrão (DP) maior da relação testosterona/estradiol transformada em escala logarítmica foi de 1,19 (intervalo de confiança, IC, de 95%, de 1,02 a 1,40).

As proporções de doença coronariana e insuficiência cardíaca (IC) por qualquer causa, a razão de risco foi de 1,45 (IC de 95% de 1,19 a 1,78) e 1,31 (IC 95% de 1,01 a 1,70), respectivamente.

Os níveis de testosterona total também foram associados a aumento do risco de doença cardiovascular (HR ajustada de 1,14; IC de 95%, de 1,01 a 1,29) e doença coronariana (HR ajustada de 1,20; IC de 95%, de 1,03 a 1,40), mas não foram associados estatisticamente de modo significativo à insuficiência cardíaca por todas as causas (HR ajustada de 1,09; IC de 95%, de 0,90 a 1,34).

Os autores encontraram uma associação em forma de U da relação entre a testosterona e o estradiol e a insuficiência cardíaca, com as duas extremidades apresentando maior risco de insuficiência cardíaca.

Os níveis de estradiol foram associados a menor risco de doença coronariana (HR ajustada de 0,77; IC de 95%, de 0,63 a 0,95), com uma tendência não significativa de menor risco de insuficiência cardíaca.

O mais forte indicador

“Os níveis de testosterona isoladamente foram associados a aumento do risco de doença cardiovascular, e os níveis de estradiol isoladamente foram inversamente associados à doença coronariana, mas a proporção – ao levar em consideração os dois ao mesmo tempo –  foi o mais forte indicador”, comentou a Dra. Erin.

Em relação à insuficiência cardíaca, os pesquisadores avaliaram a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), definida como fração de ejeção igual ou maior que 45%, e a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), definida como fração de ejeção menor que 45%, separadamente da doença cardiovascular incidente global.

A relação testosterona/estradiol teve associação positiva, e tanto o estradiol quanto a DHEA tiveram relação inversa com a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, mas não com a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, o tipo mais comumente observado entre as mulheres mais velhas.

“É possível que a redução do estradiol durante a menopausa altere de modo diferente os processos de remodelamento vascular e cardíaco que diferencialmente levam a um fenótipo de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida versus insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada”, escrevem os autores.

“Níveis mais baixos de estradiol estão associados ao risco de hipertensão, que é um fator de risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Em nosso estudo, o estradiol foi associado a doença coronariana, e a doença coronariana pode contribuir ainda mais para a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida do que para a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada”.

Os níveis da DHEA e da SHBG não foram associados a doença cardiovascular, doença coronariana ou insuficiência cardíaca global. No entanto, a SHBG foi associada a aumento do risco de doença coronariana nas mulheres que não fazem terapia de reposição hormonal.

As associações entre os hormônios sexuais e os desfechos de doença cardiovascular foram em geral sistemáticas entre os vários subgrupos de raça/etnia e as diferentes idades.

“Não encontramos nenhuma interação por idade”, disse a Dra. Erin. “Os resultados foram bastante coerentes acima e abaixo da média de 65 anos de idade”.

Esses resultados diferem dos estudos anteriores de várias maneiras. Este novo estudo foi grande, com uma população multiétnica (mulheres brancas, negras, sino-americanas e hispânicas), e analisou a proporção entre os hormônios sexuais masculinos e femininos, e não apenas cada hormônio individualmente, observam os pesquisadores. Além disso, o novo estudo foi relativamente longo e examinou diferentes tipos de doença cardiovascular.

E agora?

Agora que parece claro que a proporção de testosterona/estradiol é importante para a saúde cardíaca das mulheres após a menopausa, “a principal questão é o que fazemos a esse respeito”, disse a Dra. Erin.

A pesquisadora ressaltou que este não foi um estudo intervencionista, por isso não indica a melhor estratégia para modificar os níveis dos hormônios sexuais de modo a alterar o risco de doença cardiovascular.

Além disso, como o estudo não estabeleceu um ponto de corte específico para a relação testosterona/estradiol, acima do qual as intervenções poderiam ser necessárias, o rastreamento não seria apropriado nesse estágio.

No entanto, os resultados “correspondem ao que já sabemos” sobre as mulheres de alto risco, disse a Dra. Erin. Por exemplo, “fazer terapia hormonal não parece ser a estratégia correta”.

Os pesquisadores também sabem que a síndrome do ovário policístico, na qual os níveis de testosterona encontram-se tipicamente elevados, aumenta o risco de intolerância à glicose, de diabetes, e é marcador de risco de doença cardiovascular.

Além disso, os pesquisadores aprenderam com outro estudo recente com as participantes do MESA, publicado no periódico Circulation, que o nível de depósito de cálcio nas artérias coronárias fornece indicações sobre quais pacientes podem se beneficiar com tratamentos preventivos mais intensificados.

No próprio consultório, a Dra. Erin considera esses e outros fatores.

“Se estivesse atendendo no consultório uma mulher mais velha no período após a menopausa e não tivesse certeza quanto ao seu risco cardiovascular, mas estivesse preocupada com ela por causa de uma história familiar de doença cardíaca prematura ou de outros riscos, como história de síndrome do ovário policístico, pré-eclâmpsia, doença autoimune, ou possivelmente aumento de androgênios, eu poderia solicitar a avaliação do nível de depósito de cálcio na artéria coronária dela”.

Caso o nível de depósito de cálcio na artéria coronária dessa paciente seja zero, modificações do estilo de vida – como parar de fumar, adotar uma alimentação mais saudável e a prática de atividade física regular – podem ser tudo o que é necessário, se a pressão arterial e outros fatores de risco estiverem controlados, disse a pesquisadora.

Mas se ela tiver uma placa coronariana, como indicado por um nível de depósito de cálcio na artéria coronária acima de zero, especialmente se for maior do que o 75º percentil para idade e sexo, ou a pontuação dela for maior que 100, “eu trataria de modo um pouco mais agressivo com ácido acetilsalicílico e estatina para a prevenção, se não já não tivessem sido indicados”, disse a Dra. Erin.

É prematuro rastrear

Mas a pesquisadora enfatizou que essas são suas condutas pessoais, e que mais estudos são necessários para determinar qual é o melhor plano de ação nesses casos.

“Talvez precisemos prestar mais atenção aos níveis hormonais na avaliação dessas mulheres, e talvez no futuro, possamos dosar os níveis dos hormônios, mas não acho que estejamos prontos para isso”.

Virginia M. Miller, PhD, e a Dra. Rekha Mankad, ambas do Departamento de Doença Cardiovascular da Women's Heart Clinic, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (EUA), escreveram o editorial que acompanha o estudo.

A inclusão da proporção de testosterona/estradiol diferencia este estudo de outros, disse Virginia ao Medscape.

"É hora de pararmos de pensar sobre esses hormônios isoladamente porque o metabolismo deles está conectado, e dosar apenas um ou outro não vai nos contar a história toda”, disse Virginia.

“Por exemplo, o estrogênio é derivado da testosterona, então ao pensar nesses dois para uma mulher, você realmente precisa pensar sobre o equilíbrio entre os dois”.

Outra força do estudo foi o fato de ter examinado diferentes doenças cardíacas e avaliado separadamente a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida das doenças cardiovasculares incidentes em geral, enquanto outros estudos tendem a “aglutinar” a doença cardiovascular ou a insuficiência cardíaca em um só conjunto, disse Virginia.

“Aquilo que regula o depósito de placas nas artérias, ou a calcificação da artéria, ou o aumento do volume do coração, ou a função cardíaca, diz respeito a mecanismos de controle diferentes, e as células implicadas são diferentes. Precisamos realmente começar a ser mais precisos em nossos termos e no modo como avaliamos alguns desses parâmetros”.

Somente quando a biologia subjacente das várias doenças relacionadas ao coração for mais bem compreendida – e como isso difere entre os homens e as mulheres – um tratamento específico para as mulheres poderá ser elaborado, disse Virginia.

Os pesquisadores também precisam compreender melhor o metabolismo do estrogênio nas mulheres, acrescentou. “Mesmo que o ovário possa estar produzindo todos os tipos de estrogênio, estes podem sofrer depleção mais rápida”.

A genética pode desempenhar algum papel na biodisponibilidade do estradiol, bem como da testosterona. Virginia mencionou um estudo realizado por ela e colaboradores, mostrando que diversas cópias de variantes genéticas de uma enzima – a SULT1A1, que converte o estradiol em sulfonato para sua eliminação, fazendo com que ele não seja mais biodisponível – estão associadas à menopausa precoce.

“Se compreendermos melhor a variação nas mulheres, provavelmente com base no patrimônio genético delas em termos de produção de esteroides, teremos mais possibilidade de direcionar o tratamento quando elas chegarem à menopausa”, disse Virginia.

A Dra. Erin D. Michos recebeu honorários da Siemens Diagnostics para avaliar eventos cegos em um ensaio clínico. Virginia Miller é financiada em parte por um subsídio dosNational Institutes of Health. A Dra. Rekha Mankad informou não possuir conflitos de interesses relevantes. 

J Am Coll Cardiol. Publicado on-line em 28 de maio de 2018.

 

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